Il lavoro pionieristico di Sarepta con gli oligomeri morfolino fosforodiamidati (phosphorodiamidate morpholino oligomer, PMO) è alla base delle nostre terapie di salto (skipping) dell’esone.

La nostra chimica di nuova generazione è chiamata PPMO perché aggiunge un peptide alla struttura del PMO, con l’obiettivo di aumentare la penetrazione nei nuclei cellulari, e ha il potenziale di espandere il nostro portafoglio terapeutico.

Salto dell’esone

Molte malattie sono causate da una mutazione genetica in un particolare gene. Più comunemente mancano uno o più esoni (parti del gene) e questo causa errori nelle istruzioni per la produzione di una proteina specifica. Ciò comporta che l’organismo non sia in grado di produrre una quantità sufficiente di tale proteina o non sia in grado di produrla affatto. L’obiettivo del salto dell’esone è agire sull’RNA per consentire all’organismo di produrre una versione della proteina mancante per bypassare la mutazione.

Esempio di salto dell’esone

Un gene è costituito da esoni (porzioni di un gene) collegati tra loro per fornire istruzioni per la produzione di una specifica proteina.

Ciascun esone si collega con gli esoni vicini in un modo specifico. L’esone 43, per esempio, si collega da un lato con l’esone 42 in un modo specifico e dall’altro con l’esone 44, anche in questo caso in un modo specifico.

Se manca l’esone 43, l’esone 42 non può collegarsi direttamente all’esone 44 perché i loro connettori non si incastrano tra loro e dato che non si incastrano tra loro, l’organismo non è in grado di leggere le istruzioni genetiche per la produzione della proteina.

Salto dell’esone 1

Saltare gli esoni

Nascondendo determinati esoni, possiamo “saltare” la loro posizione e collegarci a un esone con il connettore giusto. Questo consentirebbe la produzione di una forma abbreviata e potenzialmente funzionale della proteina mancante.

In questo esempio, il PMO dirige il meccanismo dello splicing per “saltare” un esone durante l’elaborazione del pre-mRNA. Di conseguenza, l’mRNA alternativo consente la produzione di una forma più breve della proteina mancante. Salto dell’esone 2