MODULAZIONE DELL’RNA DA PARTE DEI PMO

Nella prima parte del percorso della sintesi proteica, il DNA viene trascritto in una forma immatura di RNA, detto RNA messaggero precursore (pre-mRNA). Il pre-mRNA viene sottoposto allo splicing (o elaborato) in RNA messaggero (mRNA) che, al termine, viene tradotto in una proteina.

Protein

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SPLICING ALTERNATIVO

Lo splicing alternativo spesso si verifica in modo naturale durante l’espressione genica e ha come risultato un singolo gene che codifica per diverse proteine. La terapia dell’RNA può usare questo processo per regolare, aumentandola o riducendola, la produzione di proteine, o per alterare la funzione della proteina modificandone lo splicing.

I PMO possono essere progettati per targettizzare in modo selettivo elementi nel pre-mRNA al fine di reindirizzare il meccanismo dello splicing ed elaborare un mRNA alternativo. L’mRNA alternativo può essere tradotto in una proteina che si desidera. Oppure potrebbe essere creato per essere non funzionale al fine di impedire la traduzione di una proteina non voluta.

Un esempio di splicing alternativo è l’exon skipping, che potrebbe essere utilizzato come approccio terapeutico per determinati disturbi ereditari, quali la distrofia muscolare di Duchenne (DMD). La causa alla radice della DMD è una mutazione o un errore nel gene della distrofina, una proteina indispensabile coinvolta nella funzione della fibra muscolare.

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In questo esempio, il PMO dirige il meccanismo dello splicing per “saltare” un esone durante l’elaborazione del pre-mRNA. Di conseguenza, l’mRNA alternativo consente la produzione di una proteina di distrofina tronca ma funzionale.
 

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SOPPRESSIONE DELLA TRADUZIONE

I PMO possono anche impedire al meccanismo cellulare di tradurre l’mRNA in una proteina, e lo fanno legandosi a una specifica regione di controllo nell’mRNA e bloccando l’accesso al meccanismo cellulare. Di conseguenza, il PMO inibisce la traduzione di una proteina non voluta.

Un’applicazione terapeutica della soppressione della traduzione con i PMO è rappresentata dalla replizazione virale. Quando un virus infetta una cellula, inserisce il suo codice genetico e forza la cellula a replicare il virus. Alla fine la cellula muore e rilascia copie del virus in circolo, in cui esse infettano altre cellule.

PMO

In questo esempio, il PMO si lega a target specifici dell’RNA virale per bloccare la traduzione di una proteina necessaria per replicare il virus. Questo approccio può arrestare o rallentare il ciclo vitale del virus.

AMPIE APPLICAZIONI POTENZIALI

Lo sviluppo di farmaci basati su PMO presenta il potenziale di affrontare patologie che altrimenti non potrebbero essere trattate con farmaci biologici o con molecole di piccole dimensioni. Il genoma umano di circa 22.000 geni è la base di più di 250.000 trascrizioni di RNA e di circa 150.000 proteine, un universo ricco di potenziali target per terapie basate su PMO.